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Nov 22, 2023

부패한 문제: 알츠하이머병의 성상세포 요소 회로?

2022년 7월 1일 성상교세포가 유익한지 해로운지 결정하는 요인

2022년 7월 1일

성상교세포가 알츠하이머병에 유익한 역할을 하는지 아니면 해로운 역할을 하는지를 결정하는 것은 무엇입니까? 확실히 복잡하지만 6월 10일자 온라인 Cell Metabolism에 게재된 연구에서는 암모니아를 해독하는 생화학적 경로인 세포의 요소 대사에 대한 책임이 일부 있다고 밝혔습니다. 기초과학연구원 저스틴 리(대전 기초과학연구원)와 류훈 한국과학기술연구원(서울 소재 한국과학기술연구원) 연구진은 성상교세포에서 Aβ가 분해되면 암모니아가 생성되어 요소주기가 활성화된다는 사실을 발견했습니다. 독성 부산물, 특히 냄새나는 유기 화합물인 퓨트레신을 생성합니다. 과도한 푸트레신은 억제성 신경전달물질인 GABA로 전환되어 시냅스 전달을 약화시키고 기억력을 손상시킵니다. 아밀로이드증이 있는 마우스 모델에서 푸트레신 생산을 차단하면 GABA 수준이 정상 수준으로 낮아지고 학습 및 기억이 회복되었습니다.

Galveston에 있는 Texas University Medical Branch의 Sagar Gaikwad는 이 연구가 중요하다고 말했습니다. "반응성 성상교세포의 요소 대사에 대한 더 깊은 이해는 신경퇴행의 메커니즘을 이해하는 데 중요할 수 있습니다."라고 그는 썼습니다(전체 논평은 아래 참조).

이전에 Lee와 동료들은 아밀로이드증 쥐의 반응성 성상교세포가 GABA를 배출한다는 사실을 보고한 바 있습니다. GABA 생산을 억제하면 시냅스 흥분성과 기억력이 회복됩니다. AD 뇌에서도 이 그룹은 성상교세포 GABA가 증가되어 있음을 발견했습니다(2012년 11월 컨퍼런스 뉴스, 2014년 7월 뉴스). 다른 연구에서는 AD 뇌에서 아르기닌 및 퓨트레신과 같은 폴리아민의 과잉을 기록했습니다(2021년 5월 뉴스; 2021년 5월 뉴스; Polis et al., 2021).

Aβ에서 GABA까지 . 마우스 성상교세포에서 자가포식은 Aβ를 아스파르테이트와 암모니아(NH3)로 분해합니다. 이들은 요소 회로에 공급되어 과잉 퓨트레신을 생성하고, 이는 결국 GABA가 됩니다. [Ju et al., 세포 대사(Cell Metabolism) 제공]

과잉 GABA 뒤에 무엇이 있는지 알아내기 위해 IBS의 제1저자 주연하 씨는 신생아 야생형 쥐의 피질에서 일차 성상교세포를 분리했습니다. 푸트레신의 생화학적 전구체인 아르기닌과 오르니틴은 요소 순환의 일부이기 때문에 Ju와 동료들은 이 순환이 Aβ에 반응하여 어떻게 변하는지 조사했습니다. 5일 동안 1 μM 합성 올리고머 Aβ42에 노출된 성상교세포에서 요소 주기는 두 배로 증가했습니다. 특히, 오르니틴 탈탄산효소 1(ODC1) 효소가 증가하여 오르니틴을 정상적인 최종 생성물인 글루타메이트가 아닌 푸트레신으로 전환했습니다.

Aβ는 어떻게 요소 순환을 촉진시켰습니까? Aβ 처리된 세포는 아스파르테이트와 암모니아를 축적했으며, 둘 다 순환에 공급됩니다. 자가포식을 억제하면 이러한 대사산물의 양이 거의 제어 수준으로 떨어졌으며, 이는 Aβ의 자가포식 분해가 주기를 주도하는 독성 폐기물을 생성한다는 것을 시사합니다.

짧은 헤어핀 RNA를 사용하여 요소 회로 효소, 특히 ODC1을 억제하면 푸트레신의 양이 절반으로 줄어들고 GABA가 대조 성상교세포에서 볼 수 있는 수준으로 되돌아갔습니다. 또한 산화 스트레스에 기여하는 GABA 생산의 독성 부산물인 ODC1 억제 과산화수소(H2O2)를 억제합니다. 또한 GABA 생산의 또 다른 부산물인 암모니아도 감소했습니다. 이는 Aβ에 대한 반응으로 독성 피드백 루프가 존재함을 의미하며, 여기서 퓨트레신과 GABA의 합성은 주기를 더욱 촉진하는 암모니아를 생성합니다.

Aβ는 퓨트레신을 향상시킵니다. 야생형 마우스 해마(왼쪽)에는 오르니틴 탈탄산효소 1(녹색)이 거의 없지만, APP/PS1 마우스의 반응성 성상교세포(오른쪽)에는 푸트레신을 만드는 효소가 높게 발현되어 있다. [Ju et al., 세포 대사(Cell Metabolism) 제공]

생체 내에서 이런 일이 일어날까요? 야생형 마우스에서는 면역염색으로 ODC1이 거의 나타나지 않았지만, APP/PS1 마우스의 해마에 있는 반응성 성상교세포에서는 효소가 풍부했습니다. 배양된 성상교세포에서와 마찬가지로, shRNA로 성상교세포 ODC1을 억제하면 푸트레신과 GABA가 정상 수준으로 돌아왔습니다. 또한 염증 표지자 GFAP의 발현이 적고 과정이 짧아 항상성 세포 모양으로 되돌아가는 것으로 볼 수 있듯이 성상교세포를 진정시켰습니다. 시냅스 전달이 반등했고, 쥐들은 단기 공간 기억의 척도인 Y-미로에서 야생형과 마찬가지로 학습했습니다. 장기 공간 기억을 측정하는 수동 회피 테스트에서 치료는 성능을 향상시켰지만 야생형 수준으로 돌아가지는 못했다고 과학자들은 보고했습니다.