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Nov 01, 2023

HIF 활성화

세포 사멸 및 질병량

세포 사멸 및 질병 14권, 기사 번호: 339(2023) 이 기사 인용

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저산소증에 대한 적응 반응의 주요 조절자인 전사 인자 저산소증 유발 인자-1α(HIF-1α)는 두 개의 전사 활성화 도메인[TAD, N-말단(NTAD) 및 C-말단(CTAD)]을 보유합니다. 신장 질환에서 HIF-1α NTAD의 역할은 알려져 있지만, 신장 질환에서 HIF-1α CTAD의 정확한 효과는 잘 알려져 있지 않습니다. 여기에서 HIF-1α CTAD 녹아웃(HIF-1α CTAD-/-) 마우스를 사용하여 저산소증으로 인한 신장 손상에 대한 두 가지 독립적인 마우스 모델이 확립되었습니다. 또한, 헥소키나제 2(HK2)와 미토파지 경로는 각각 유전적 방법과 약리학적 방법을 사용하여 조절됩니다. 우리는 HIF-1α CTAD-/-가 허혈/재관류 유발 신장 손상 및 일측성 요관 폐쇄 유발 신장병을 포함한 저산소증 유발 신장 손상의 두 가지 독립적인 마우스 모델에서 신장 손상을 악화시킨다는 것을 입증했습니다. 기계적으로 우리는 HIF-1α CTAD가 HK2를 전사적으로 조절하고 이후 저산소증으로 인한 세뇨관 손상을 개선할 수 있음을 발견했습니다. 또한, HK2 결핍은 미토파지 억제를 통해 심각한 신장 손상에 기여하는 반면, 유로리틴 A를 사용한 미토파지 활성화는 HIF-1α C-TAD-/- 마우스에서 저산소증으로 인한 신장 손상을 유의하게 보호할 수 있는 것으로 밝혀졌습니다. 우리 연구 결과는 HIF-1α CTAD-HK2 경로가 저산소증에 대한 신장 반응의 새로운 메커니즘을 나타내며, 이는 저산소증으로 인한 신장 손상에 대한 유망한 치료 전략을 제공한다는 것을 시사했습니다.

가장 널리 퍼진 병태생리학적 질환 중 하나인 저산소증은 다양한 신장 질환의 중요한 유발 요인입니다[1, 2]. 저산소증의 심각도와 기간이 신장 예후를 결정한다는 설득력 있는 증거가 있지만[2, 3], 저산소증에 대한 신장의 정확한 분자 반응은 대체로 수수께끼로 남아 있습니다.

전사 인자 저산소증 유도 인자-1(HIF-1)이 저산소증에 대한 세포 적응에 필수적이라는 것은 잘 알려져 있습니다[4]. 이는 적어도 두 가지 별도의 산소 의존 메커니즘에 의한 번역 후 변형에 의해 엄격하게 조절됩니다. 프롤릴 수산화효소 도메인(PHD)에 의한 프롤린 잔기 및 인자 억제 HIF-1(FIH-1)에 의한 아스파라긴 수산화. 구조 생물학 연구에서는 마스터 전사 인자인 HIF-1이 2개의 전사 활성화 도메인을 보유하고 있음이 밝혀졌습니다[TAD; N-말단(NTAD) 및 C-말단(CTAD)]은 각각 PHD 및 FIH-1에 의해 규제됩니다[6]. 더욱이, 설득력 있는 연구에서는 NTAD와 CTAD가 서로 다른 유전자를 전사하여 자체 기능을 수행할 수 있음을 입증했습니다[6, 7]. HIF-1의 역할이 다수의 신장 질환에서 연구되었지만, 유전적 및 약리학적 조절에 의해 입증된 바와 같이, 저산소 신장 질환에서 CTAD와 NTAD의 별도 기능은 여전히 ​​불분명합니다.

현재 신장 빈혈이 있는 개인은 HIF-1α NTAD의 기능을 자극하는 특정 PHD 억제제로 치료를 받고 있습니다[8]. 흥미롭게도 전임상 연구에서는 PHD 억제제에 의해 유도된 HIF-1α NTAD의 활성화가 급성 신장 손상(AKI)과 만성 신장 질환을 예방한다는 사실이 입증되었습니다. 예를 들어, Wu et al. [9]는 HIF-1α NTAD를 활성화하면 허혈/저산소증으로부터 신장을 보호한다는 것을 입증했습니다. 한편, HIF-1 NTAD의 활성화는 당뇨병성 신증에 대한 신장보호 효과가 있음이 확인되었다[10]. 이러한 데이터는 HIF-1α NTAD가 신장 질환에 대한 보호 효과를 제공할 수 있음을 강력히 시사합니다. 그러나 저산소 신장 질환에서 HIF-1α CTAD의 정확한 역할은 잘 알려져 있지 않습니다.

여기에서는 저산소 신장 질환에서 HIF-1α CTAD의 잠재적인 병리생리학적 기능을 평가하기 위해 HIF-1α CTAD 녹아웃(HIF-1α CTAD-/-) 마우스를 확립했습니다. 흥미롭게도 우리는 HIF-1α CTAD가 헥소키나제 2(HK2) 매개 미토파지를 통해 저산소증으로 인한 신장 손상을 예방한다는 것을 입증했습니다. 우리의 연구 결과는 저산소증 신장 손상에 대한 유망한 치료 전략을 제공하는 신장의 저산소증 반응 신호에 대한 새로운 관점을 나타냅니다.